국내 연구진이 알츠하이머병의 여러 병리 현상을 연쇄적으로 악화시키는 핵심 조절인자를 찾아냈다. 하나의 표적을 조절해 신경회로 이상과 시냅스 손실, 염증 반응, 아밀로이드 플라크 축적 등 복합적인 증상을 동시에 완화할 가능성이 제시되면서 새로운 치료 전략 개발에 관심이 모인다.
알츠하이머병 진행시키는 신경회로 불균형 주목
과학기술정보통신부에 따르면 기초과학연구원(IBS) 혈관연구단 정원석 부연구단장이 이끄는 연구팀은 알츠하이머병에서 신경회로와 시냅스의 균형을 무너뜨리고 질환 진행을 연쇄적으로 악화시키는 핵심 조절인자를 규명했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부의 IBS 기초과학 연구단 지원사업을 통해 수행됐으며, 연구 결과는 국제학술지 *네이처(Nature)*에 게재됐다.
알츠하이머병은 기억력과 인지기능이 점차 저하되는 대표적인 퇴행성 뇌질환이다. 뇌에 단백질 조각인 아밀로이드 베타가 비정상적으로 축적되는 것이 주요 특징으로 알려져 있다.
질환이 진행되면 신경회로의 과도한 흥분과 시냅스 소실, 신경교세포의 염증 반응 등 여러 병리 현상이 복합적으로 나타난다. 이 때문에 아밀로이드 제거에 초점을 맞춘 기존 치료 접근만으로는 효과에 한계가 있다는 지적이 이어져 왔다.
흥분성 뉴런 과활성화와 억제성 뉴런 기능 저하 확인
연구팀은 알츠하이머병 초기부터 나타나는 신경회로와 시냅스의 불균형에 주목했다.
알츠하이머병 모델 생쥐의 해마를 분석한 결과, 뇌 회로를 활성화하는 흥분성 뉴런은 지나치게 활성화된 반면 이를 억제하는 억제성 뉴런의 활동은 크게 감소한 것으로 나타났다.
또 별아교세포와 미세아교세포 같은 비신경세포가 시냅스를 과도하게 제거하면서 신경회로의 불균형을 더욱 악화시키는 현상도 관찰됐다.
연구진은 이러한 비정상적인 시냅스 제거가 뉴런의 활성 상태와 밀접하게 연관돼 있다는 사실을 확인했다. 뉴런의 활성을 인위적으로 높이자 신경교세포가 더 많은 시냅스를 제거했고, 반대로 활성을 낮추면 시냅스 제거가 감소했다.
ERBB4, 알츠하이머 신경회로 이상 핵심 인자로 확인
연구팀은 분자 수준에서 원인을 추적한 결과, 정상적인 뇌에서는 주로 억제성 뉴런에 존재하는 ‘ERBB4 수용체’가 특정 흥분성 뉴런 집단에서 크게 증가한다는 사실을 발견했다.
ERBB4는 세포막에서 외부 신호를 감지해 세포의 성장과 분화, 신경세포 기능 등을 조절하는 단백질이다.
연구진은 해당 흥분성 뉴런을 ‘초기 반응성 흥분 뉴런(EREN)’으로 명명하고, ERBB4가 신경회로 이상을 일으키는 핵심 요인이라고 판단했다.
ERBB4 제거 후 아밀로이드 플라크 50% 이상 감소
연구팀은 유전자 편집 기술을 활용해 알츠하이머병 모델 생쥐의 흥분성 뉴런에서만 ERBB4를 선택적으로 제거하는 실험을 진행했다.
그 결과 흥분성 뉴런의 과도한 활동이 감소했고, 기능이 떨어졌던 일부 억제성 뉴런의 활동도 회복됐다. 신경교세포에 의한 비정상적인 시냅스 제거와 염증 반응 역시 완화됐다.
특히 아밀로이드 플라크가 형성된 면적과 양은 50% 이상 감소했으며, 기억력과 공간 인지 능력도 유의미하게 개선된 것으로 나타났다.
반대로 정상 생쥐의 흥분성 뉴런에서 ERBB4를 발현시키자 아밀로이드 플라크가 전혀 없는 상황에서도 신경회로 과흥분과 시냅스 불균형, 신경교세포 염증 반응 등 알츠하이머병과 유사한 병리 변화가 나타났다.
ERBB4 증가, mTOR 신호경로 과활성화로 이어져
연구팀은 ERBB4가 증가하면 세포 성장과 대사를 조절하는 ‘mTOR 신호경로’가 과도하게 활성화되고, 이를 통해 병리 현상이 주변으로 확산되는 과정도 확인했다.
사람의 뇌 조직에서도 비슷한 결과가 나타났다. 총 446명의 뇌 조직을 분석한 결과 알츠하이머병 환자의 흥분성 뉴런에서 ERBB4 발현이 유의미하게 증가했다.
ERBB4 발현 수준이 높을수록 아밀로이드 플라크 축적량이 많았고 인지기능 저하도 더 심한 것으로 조사됐다.
연구진은 이를 통해 ERBB4 변화가 단순히 알츠하이머병에 동반되는 현상이 아니라 여러 병리 과정을 연쇄적으로 촉진하는 핵심 조절 요인이라는 점을 확인했다고 설명했다.
정원석 IBS 부연구단장은 “이번 연구 결과는 알츠하이머병의 증폭 과정을 다양한 각도에서 이해할 수 있는 새로운 단서를 제공한다”며 “질환의 악순환을 구성하는 핵심 연결고리를 표적으로 삼아 복잡하고 다양한 병리를 동시에 완화하는 새로운 치료 전략을 개척하는 데 기여할 것”이라고 밝혔다.
이번 연구는 알츠하이머병을 각각 분리된 병리 현상이 아니라 서로 영향을 주며 증폭되는 연쇄적인 과정으로 이해할 수 있는 새로운 근거를 제시했다. 향후 ERBB4를 표적으로 한 후속 연구가 실제 알츠하이머 치료 전략 개발로 이어질 수 있을지 주목된다.
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